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明确ALS肌萎缩性脊髓侧索硬化症这疑难杂

发布日期:2020-08-02 16:16 | 点击数:

  微弱生物磁场的高灵敏度磁性传感器也是其中一种。其有望为当前心电图仪所无法发现的腹中胎儿心脏病、难以早期发现的缺血性心脏病等疑难杂症带来解决方案。

  TDK在HDD磁头制造过程中积累了自旋电子学技术,并通过该技术开发了MR(磁阻效应)器件技术。通过应用开展该项技术开发了小型、高灵敏度的生物磁性传感器,并且能够感应以往只能通过SQUID磁通计才可测量的微弱生物磁场。此外,TDK通过与东京医科齿科大学大学院的共同研究,开发了利用多信道传感器阵列的生物磁场测量系统,成功实现了世界首例通过MR磁性传感器测量心磁场,并且实现了心脏磁场分布可视化(影像)。与需要液氦冷却装置(杜瓦)、价格高昂且规模庞大的SQUID磁通计不同,使用MR磁性传感器的系统在常温(非冷却)下也能以高灵敏度进行测量,此外,其还拥有轻巧、操作性及移动性优异的优点,因此其不仅可用于心磁图仪等医疗诊断用途,也有望运用于健康护理及运动科学等领域。

  心脏病与癌症(恶性赘生物)、脑血管疾病(中风)齐名,是世界上位居前位的致死疾病。当前,心电图仪(ECG:electro-cardiograph)作为检查心脏活动的检查设备得到广泛使用。

  心脏电活动发生源在于位于右心房,被称为窦房结的组织,它是与生俱来的起搏器。窦房结发出的电气信号首先会传递至心房整体,之后经由称为房室结的组织,分成左右两支传递至心室整体,从而使心脏反复产生节奏性搏动。这被称为心脏电传导系统。通过心脏的这一电兴奋的传递,体表各部位间均会出现电位差心电图仪便是通过将多个电极粘贴于四肢及胸部等部位检测电位差,并通过将其放大,以波形等形式进行显示及记录。

  图1所示为心脏电传导系统、心脏活动电流的基本流动轨迹以及典型的心电波形模式图。P波表示心房收缩,QRS波表示伴随心室收缩而产生的波形,T波、U波则表示心室兴奋渐渐减弱的过程。

  心电图仪无法以空间形式掌握心脏的活动,只能通过心电图波形进行大致推测,但若能观察到心脏肌肉详细活动,则能够使诊断精度得到飞跃式的提升。而心磁图仪(MCG:magneto-cardiograph)则成为了这一问题的解决方案。根据电磁学“右手螺旋定则”,当流过电流时,周围将会产生磁场,因此通过测量心脏周围产生的磁场就能够推断电流的流动及部位。心磁图仪的另一优点在于无需在体表粘贴电极,可在穿衣的状态下进行非侵入测量。但心磁场是一种极其微弱的生物磁场,因此对于心磁图仪而言高灵敏度的磁性传感器不可或缺。

  心电图诞生于1903年,是由荷兰生理学家威廉・埃因托芬通过其设计的装置测量得到。而由于心磁场十分微弱,仅为地磁场的100万分之1,因此直至20世纪后半叶的1963年才首次成功测量。用于测量的是卷绕了200万次的1组磁通检测线圈。之后,为了防止因地磁场等因素干扰,测量均在特别的磁屏蔽室内进行,然而即便如此,测量也仅仅停留在能够确认从心脏产生磁场,其精度尚未达到能够为心脏病诊断提供帮助的标准。

  使生物磁场测量取得重大突破的是在1970年左右开发的SQUID磁通计。SQUID是“超导量子干涉器件:superconducting quantum inerence device”的英文缩写,它是使利用超导体的线圈部分部位带有约瑟夫森结的磁性传感器。约瑟夫森结器件原本是开发用于提高计算机处理速度的运算器件,但由于其对于磁性的灵敏度极高,因此被运用在高灵敏度磁通计中。通过SQUID磁通计不仅能够测量伴随心脏活动所产生的心磁场,同时还可以测量肌磁场、脑磁场。

  但是,若要启用SQUID,需要通过液氦对超导线圈进行冷却,还需要准备用于屏蔽磁性噪音的特殊磁屏蔽室,因此系统规模庞大且价格高昂。为此,当前只有用于研究等极少数的情况才会引进使用SQUID磁通计的生物磁场测量装置。例如,在日本只有40台左右,而且其中绝大多数用于测量脑磁图,用于测量心磁图的仅为2台(2016年)。

  有多篇论文指出,通过对照心磁图分析心电图,可有效诊断各类心脏病。但若要开发并普及具有实用性的心磁图仪,则需要能够取代SQUID磁通计,且拥有极高灵敏度的磁性传感器。为此,TDK成功开发了使用先进MR(磁阻效应)器件的生物磁性传感器。开发之初的磁性分辨率在数百pT左右,但随着技术能力的提高,2017年已达到了SQUID领域的数十pT,现在正以可测量脑磁场的数pT为目标开展研究。

  图4总结了得到实际运用的各类磁性传感器灵敏度(大致测量范围)与生物磁场强度。磁场强度单位为[Wb/m],磁通密度单位为[Wb/m2],两者可通过导磁率相互关联,但作为非磁性体的生物组织的导磁率与空气相同,几乎为1,该图中通过磁通密度标示了磁场强度。1Wb/m2=1T(特斯拉)。1T在cgs单位制中为104G(高斯)。

  从很久以前,人们便已经知道若对物质施加外部磁场,电阻会发生细微变化,而这一现象被称为磁阻效应(MR效应)。其与霍尔效应等一同统称为“电磁效应”,是物理作用的一种,当搬运电荷的电子或空穴在磁场中移动时,洛伦兹力则会产生作用,从而使移动方向产生扭曲。MR传感器运用了半导体及强磁性体的磁阻效应,如今作为检测自动检票机车票磁性数据、纸币磁性油墨图形等的磁性传感器等得到广泛运用。

  除了这一以往的磁阻效应,也有在强磁性体多层膜等结构中显示出存在电阻变化率异常巨大的磁阻效应的情况。而这一现象则是由彼得・格林贝格与阿尔贝・费尔等人在1987年发现的巨磁阻效应。它无法通过电磁效应进行说明,而是与电子自旋相关的自旋电子学现象。

  此后,巨磁阻效应作为HDD读取器件得以使用,并在20世纪90年代后半期,HDD的记录密度得到了飞跃式的提高。TDK快速掌握了先进的自旋电子学技术,并且相继开发了GMR磁头、TMR磁头等HDD磁头,为HDD的大容量化做出了贡献(图3)。

  本报道中主要介绍使用自旋电子学型MR磁性传感器的生物磁性传感器,其中融入了TDK在制造HDD磁头过程中所培养的薄膜技术。另外,以往自旋电子学型MR磁性传感器的灵敏度极限停留在了10nT(10-8T)水平,为实现在MR期间中无法实现的pT Order磁场测量,需要相应技术大幅提高传感器的SN比。

  TDK通过彻底排除达到生物磁场100万倍的地磁场等环境噪音,以及MR器件及电路本身所发出的噪音,成功实现了数十pT(10-11T),具有极高磁性分辨率的生物磁性传感器,其磁性分辨率达到了以往产品的约1000倍。这一磁性分辨率媲美了SQUID磁通计领域,能够被用于测量心磁场等生物磁场。

  自旋电子学型MR器件是由强磁性体薄膜将非磁性体薄膜夹在中间的夹心结构。一侧的强磁性体膜是通过钉扎固定磁化方向的钉扎层(固定层),而另一侧则为自由层,其强磁性体膜磁化方向追随外部磁场方向进行变化。由于器件电阻与钉扎层和自由层的磁化方向相对角成正比进行变化,因此可通过电流大小得知磁场强度。

  MR磁性传感器与磁通门传感器或MI(磁阻抗)传感器不同,由于只需供应DC电源便可获得信号,因此不需要复杂的振荡电流。

  虽然MR器件拥有优异的温度特性,但其电阻值还是会随着温度变化而产生细微变动。为了将这一温度漂移控制在小范围,在MR磁性传感器中,基板上形成有多个器件,并通过冲桥结构进行差动温度补偿。以4个器件为组合的典型的惠斯登电桥电路如图5所示。箭头表示钉扎层的磁化方向。

  TDK的MR磁性传感器单元组合了电桥结构的多个MR器件,并且内置有低噪音电路。TDK开发了将该传感器单元以格子状进行排列的传感器阵列,并与东京医科齿科大学大学院进行共同研究,通过MR磁性传感器成功实现了世界首例(2016年)心磁场的测量与可视化(影像)。

  同时,TDK通过实现64ch的多信道化,成功获得了更为清晰的图像。图6所示为TDK的MR磁性传感器单元以及64ch(信道)传感器阵列。

  使用TDK的64ch MR磁性传感器进行心脏磁场分布测量及可视化的示例如图7所示。重叠胸部X光片后,蓝色波形映射了心电图(ECG)、绿色波形映射了心磁图(MCG),而照片则映射了心脏的磁场分布。黑色点为传感器信道,心磁图波形为通过以黄色点(①②)表示的传感器信道得到的磁场强度时间波形。之所以波形峰值之间方向相反是因为磁力线方向不同。

  照片中与天气图等压线类似的白色闭合曲线所示为,与心电图R波相对应,且与测量时心脏周围相同磁场强度相结合的等磁线。红色以及蓝色部分表示磁力线方向不同。红色部分表示磁力线的流出方向,蓝色部分则表示磁力线的流入方向。心电图R波所示为心室收缩过程,通过磁场分布与磁力线朝向以及右手螺旋定则,此时的心脏活动电流可推定为沿绿色箭头方向流动。

  TDK的生物磁性测量系统使用了MR器件,与需要使用液氦冷却装置(杜瓦)的高额大规模SQUID磁通计相比,系统成本降低至大约10分之1,且在常温(非冷却)下便可进行测量,操作性及移动性优异,在研究及临床方面具有各种优点。同时,磁屏蔽室也相对较为简便。以往的SQUID由于灵敏度很高,容易受到外部扰动磁场的影响,因此需要严密的磁屏蔽环境,相比SQUID,MR传感器的动态范围更广,即使在简单的磁屏蔽环境内仍然可以工作。TDK通过实践证实了在TDK的便携型小型磁屏蔽内可测量心脏磁场分布。同时,SQUID磁通计中难以更换冷却用杜瓦内的传感器配置,不同的对象部位需要另行使用其他装置,例如,测量脑磁场需要使用脑磁图仪,而测量心磁场则需要使用心磁图仪。但是,TDK传感器为非冷却型,不需要杜瓦,因此按照对象部位能够自由改变传感器的配置和密度。

  心磁图在临床诊断中的运用尚处于起步阶段,若可在常温下使用的心磁图仪能够得到实际运用及普及,则将有望对心脏病以及其他各类疾病的诊断带来巨大革新。

  例如,通过X光片、X光-CT、MRI等所得到的均为静态图像。虽然对于骨折等形态性破坏的诊断能够发挥一定作用,但却无法进行功能性诊断为此,在心脏病诊断中会使用心电图仪,而心磁图仪所测量的磁场则为拥有强度与方向的矢量。通过依靠心脏周边磁场分布计算发生源,即“逆向求解”可推定活动电流的传递路径。同时,通过与心电图进行对照还可从磁场波形中得到有助于诊断疾病的有益信息。

  其中尤其受到关注的的是缺血性心脏病的诊断。缺血性心脏病是指送往心肌的血液出现暂时性不足的疾病,若病情加重则可能导致心绞痛或心肌梗塞。虽然通过心电图难以实现早期发现,但通过利用心磁图仪磁场分布的时间性映射也许能够成功检测。

  同时,部分新生儿患有先天性心脏疾病,但如果能在胎儿阶段便发现疾病,则能够在异常时实现早期应对,或在生产后实现顺利的医疗处理。

  子宫内的胎儿会被称为胎脂的物质包裹。胎脂拥有极高的电气绝缘性,几乎屏蔽了所有来自心脏的电流。为此,测量胎儿的心电图十分困难。以往只能使用超声波诊断装置(ECHO),但在ECHO检查中只能了解其形态。但是,因为磁力线不受胎脂的影响而穿透,所以能够测量心磁图。此外,磁场强度按照离开发生源距离,呈现快速衰减。从而能够实现在不受孕妇心磁场影响的情况下单独测量胎儿心磁场。这也是心磁图仪所的优点。

  除此之外,其属于非侵入性,且能够简单测量微弱的生物磁场,因此不仅是医疗用途,未来也将有望运用于穿戴式健康护理设备或体育科学等领域。

  以下所示为使用SQUID的生物磁性测量系统与使用MR磁性传感器系统的优缺点比较。

  用于测量生物磁场等的SQUID磁通计,其系统本身价格高昂且体型庞大,同时还需要定期补充冷却用液氦,因此昂贵的运行成本成为了其根本性的缺点。为此,如今在世界范围内正在寻求能够替代SQUID磁通计的低成本且使用方便的系统。

  TDK为满足这一需求,运用在HDD磁头制造中所积累的先进薄膜技术以及自旋电子学技术,开发了使用小型、高灵敏度的MR磁性传感器的生物磁性传感器。其磁性分辨率为数十pT(10-11T),是以往MR磁性传感器的大约1000倍,已达到了SQUID磁通计的水平。此外,TDK通过与东京医科齿科大学大学院的共同研究,开发了利用多信道MR磁性传感器阵列的生物磁场测量系统,成功实现了世界首例心磁场常温测量,并且实现了心脏磁场分布可视化。

  现在,TDK还在推进分辨率达到数pT的生物磁场测量系统的开发工作。通过进一步深挖以往只能通过SQUID磁通计进行测量的领域,未来将有望用于诊断心房纤颤等心房性疾病及脑部疾病(癫痫、ALS等)。

  此外,数pT的分辨率水平将可实现比心磁场更加微弱的脑磁场的测量。在生物磁场中,脑磁图的研究相比心磁图更为活跃。与测量电位差的脑波仪相比,脑磁图仪的特点在于不会受到头盖骨的影响,从而可得到清晰的信息。然而,为了确定使癫痫患者脑内发出特有脑波波形的异常部位,明确ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症)这一疑难杂症病因,查明冥想状态下脑部发出的α波等,则要求分辨率需要达到0.5pT以下。虽然这在MR磁性传感器领域中属于难度极高的技术领域,但TDK依靠MR磁性传感器的特点与优势,为帮助开展的生物磁场研究而不断努力。

  TDK的MR磁性传感器除了生物磁场测量以外,还拥有其他各种应用。通过常温、非侵入式测量特点,还可将其用于无损检查领域,例如检查通过目测无法发现的细微缺陷的磁力探伤试验(MT)等。

  同时,通过利用MR器件的小巧特点,可提高智能手机等移动设备的便利性,还可用于穿戴式VR(虚拟现实)设备、健康护理设备以及体内检查设备及人工器官等。

  今后敬请关注以简便及低成本方式实现极高灵敏度生物磁场测量的生物磁性测量系统,以及运用先进自旋电子学技术所开发的TDK磁性传感器技术。
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